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E' un comune capoluogo che si trova nel centro della Sicilia. In posizione di rilievo dominante sull'intera Valle del Salso, che si estende fino a includere la vicina Enna. Morfologicamente ricalca perfettamente le caratteristiche del territorio circostante, molto aspro e di composizione calcareo-argillosa.
Reperti dell'et� del bronzo trovati nei pressi della citt� indicano che la zona � abitata fin dal IV millennio a.C. ed � possibile vedere molti resti dell'et� antica nissena presso il parco archeologico di Gibil-Gabib.
I primi ad abitare nell'attuale luogo della citt� furono i Bizantini che nella seconda met� dell'VIII secolo probabilmente edificarono il castello di Pietrarossa, colpito pesantemente da un terremoto nel '500 rimasero in piedi solo i resti di tre torri, due delle quali sono visibili ancora oggi
Nel 1087, la citt� venne occupata dai Normanni, e divenne possedimento del Gran Conte Ruggero, che la trasform� in feudo per vari membri della sua famiglia e fond� l'abbazia in stile romanico di Santo Spirito, possiede notevoli elementi artistici, quali il fonte battesimale e i numerosi affreschi che ricoprono le pareti interne.
Nel 1553 fu costruito il Ponte Capodarso sul fiume Salso per facilitare le comunicazioni.
Percorso oggi dalla SS122, � ancora esistente e percorribile: addirittura � parte del tracciato della Coppa Nissena.
L'estrazione del zolfo � stata una attivit� dominante di Caltanisseta. Nei primi anni settanta venne meno il settore: la crisi irreversibile del settore, iniziata a partire dagli anni venti grazie al nuovo processo Frasch messo a punto negli USA, raggiunse in quegli anni il punto di non-ritorno e furono cos� chiuse anche le ultime solfare nissene. Oggi resta una importante area di archeologia industriale presso la vecchia La miniera di Trabonella, costituita in sottosuolo da strette gallerie e fornelli, e all'esterno dagli argani e dall'impianto di trattamento del materiale estratto, forni Gill e separatori a flottazione.
Altre opere di archeologia industriale da visitare sono il gasometro, che serviva a produrre il gas di citt� per l'illuminazione pubblica della citt�; e poi i molini e i pastifici.
Pesantemente bombardata dagli alleati anglo-americani il patrimonio architettonico della citt� sub� gravi danni, tra i monumenti danneggiati o distrutti vi furono la cattedrale con un parziale crollo della volta della navata centrale, affrescata dal pittore fiammingo Guglielmo Borremans.
Caltanissetta � anche sede di molti corsi di laurea legati all'universit� di Palermo, Catania e della Lumsa di Roma.